故事講述了主人公李善德（雷佳音 飾）在同僚的欺瞞之下從監事變身“荔枝使”，被迫接下一道為賀貴妃生辰、需從嶺南運送新鮮荔枝到長安的“死【sǐ】亡”任務，荔枝“一日色變，兩日香變，三日味變”，而嶺南距長安五千余里，山水迢迢，這是個不可能完成的任務。為保女兒李袖兒余生安穩，李善德無奈啟程前往嶺南；與此同時，替左相尋找扳倒右相斂財罪證的鄭平安（岳云鵬 飾）已先一步抵達嶺南。各自身負重任的郎舅二人在他鄉偶遇，意外結識胡商商會會長阿彌塔（那爾那茜 飾）、空浪坊坊主云清（安沺 飾）、胡商蘇諒（呂涼 飾）、峒女阿僮（周美君 飾）等人，還遭遇嶺南刺史何有光（馮嘉怡 飾）和掌書記趙辛民（公磊 飾）的重重阻攔。雙線糾纏之下任務難度飆升，他們將如何打破死局、尋覓一線生機？