《大蛇再襲》主要講述了男主角任杰（賴藝 飾）為了給身患絕癥的兒子籌錢治病，報名參加了一場荒島闖關贏取百萬獎金的真人游戲，與神秘美【měi】女白領娜迦（辛玨 飾）、過氣主播褚甜甜（黎云 飾）、便利店店員梁海、中年婦女張素英、醫藥公司老板張子峰（袁珉 飾）、救護車司機方文建（王議偉 飾）、愛占小便宜的無業青年呂峰等人結成小隊，共同開啟了神秘的荒島奪金之旅。然而隨著游戲的進行，讓所有人始料未及的是奪取百萬獎金的闖關游戲竟然變成游戲定生死的生存游戲——隊友之間不僅因爭奪闖關獎金而內訌不斷，更在荒島神秘巨蟒的追擊下死傷慘重，而看似毫無關聯的眾人，隨著闖關的進行，也慢慢浮現出錯綜復雜的關系脈絡。前有機關沖沖，后有巨蟒追殺，一場蟒口求生、人性善惡抉擇的考驗正式開始……